中枢神经系统（CNS）肿瘤是导致儿童癌症相关死亡的最主要原因之一。其中，髓母细胞瘤和室管膜肿瘤在儿童CNS肿瘤中最为常见，其发病率分别位于第1位和第3位,非常容易发生转移。然而，由于缺乏有效的治疗手段和药物，罹患上述两种癌症儿童的复发率和致死率都非常高。因此，开发新型的治疗手段是提高上述两种儿童CNS肿瘤的迫切需求！
此外，上述两种肿瘤临床分型尚不清晰，导致缺乏特异性的治疗靶点、进而限制了靶向药物；而其突变负荷低、免疫原性差、肿瘤微环境“偏冷”，也不利于基于免疫检查点的免疫治疗药物在治疗此类疾病中的应用。因此，筛选肿瘤特异性抗原、开发更为有效的治疗药物和方法，对提高此类肿瘤的临床疗、改善患儿的生存时间和生活质量，具有重要的意义。
主要结果年5月，来自加拿大和美国的研究团队在Naturemedicine期刊上发表了题为“LocoregionaldeliveryofCARTcellstothecerebrospinalfluidfortreatmentofmetastaticmedulloblastomaandependymoma”的研究论文，报道了在III型髓母细胞瘤和A型后颅窝室管膜肿瘤的CAR-T治疗研究方面取得的研究进展。该研究一方面发现了相关特异性肿瘤抗原，另一方面采用局部给药联合化疗药的策略在临床前研究中观察到了显著的治疗效果，为上述两种肿瘤患者的临床疗效的提高带来了希望。
研究团队首先通过微芯片列阵和RNA表达谱数据分析筛选，发现在III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤原位癌、转移癌和复发病灶组织中，均特异性表达的3个肿瘤特异性表面分子标志物：EPHA2、HER2以及IL-13Rα2。研究团队随后利用不同患儿来源的脑肿瘤组织，分别建立了III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤的小鼠小脑原位异种移植肿瘤模型（PDX），并用于后续的实验和疗效评估。
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EPHA2、HER2、IL-13Rα2在A型后颅窝室管膜肿瘤的表达水平
作者发现，靶向EPHA2的CAR-T（EPHA2-CAR-T）可以获得比EPHA2、HER2、IL-13Rα2三价CAR-T更好的治疗效果，不仅延长了荷瘤小鼠的生存时间，同时还有效抑制III型髓母细胞瘤的脊髓转移。之后，研究者利用PFA室管膜小鼠PDX原位移植模型进行单次输注的抗肿瘤实验，也获得了相似的治疗效果。通过上述研究，作者认为，对于单价CAR-T和TRICAR-T，经LV的局部注射给药方式对于治疗III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤而言，均可获得良好的治疗效果，且通过LV重复注射给药在治疗III型髓母细胞瘤时可获得更好的疗效。
氮杂胞苷（Azacytidine）是一款已用于急性髓系白血病的化疗药物，具有基于DNA去甲基化作用的免疫调理功能，可活化包括细胞*T细胞在内的多种免疫细胞。因此，研究团队还评估了单价CAR-T与氮杂胞苷联用对III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤的疗效。实验数据表明，与单药治疗组和对照组相比，EPHA2CAR-T、HER2CAR-T以及TRICAR-T与氮杂胞苷联用后均可有效的延长III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤PDX小鼠的生存时间，同时可以有效的清除小鼠体内肿瘤细胞，降低小鼠体内的肿瘤负荷。
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CAR-T侧脑室注射联合氮杂胞苷联合治疗III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤策略
基于上述结果，研究团队认为，采用局部侧脑室注射CAR-T的治疗方式联合氮杂胞苷在治疗III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤中可以为病人带来更多的临床获益。
全文总结综上所述，研究团队不仅鉴定出了儿童转移性脑肿瘤的特异性表面分子标志物（EPHA2、HER2以及IL-13Rα2），还通过实验证据为治疗原发性、复发性以及转移性III型髓母细胞瘤和PFA室管膜肿瘤提供了全新的治疗策略。
参考文献Donovan,L.K.,Delaidelli,A.,Joseph,S.K.etal.LocoregionaldeliveryofCARTcellstothecerebrospinalfluidfortreatmentofmetastaticmedulloblastomaandependymoma.NatureMedicine26,–().DOI:10./s---2
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