胶质母细胞瘤，是一种起源于脑部胶质细胞的、颅内常见的恶性肿瘤，五年生存率不到10%，是最具有侵袭性和破坏性的癌症之一。胶质母细胞瘤可在任何年龄段发病，更常见于成人，预计我国每年新发胶质母细胞瘤患者为4-5万例左右。
然而当前，大多数胶质母细胞瘤仍无法找到明确的病因，仅发现一些遗传因素（如神经纤维瘤Ⅰ/Ⅱ型）以及电离辐射（如放疗、头部CT）容易诱发胶质母细胞瘤，且目前对改善这种致命脑瘤的疗法研究进展尚少。
近日，美国圣路易斯华盛顿大学领衔，近50个研究机构合作，在CancerCell杂志上发表了题为“Proteogenomicandmetabolomiccharacterizationofhumanglioblastoma”的研究论文。利用基因组测序（WGS,WES）、转录组测序（RNA-Seq,snRNA-Seq）、蛋白质组和代谢组等多种技术对患者进行研究分析，由此揭示了在胶质母细胞瘤发生发展过程中起重要作用的基因、蛋白质、浸润细胞和信号通路的详细图谱，这是目前对这种致命脑瘤最大和最详细的图谱。
主要研究步骤及成果
该研究对99名胶质母细胞瘤患者进行了高分辨率和高深度的深入分析，通过基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多组学技术，进一步阐明了胶质母细胞瘤肿瘤生物学过程，并揭示新的治疗可能性。
图1研究模式图
研究发现了新的胶质母细胞瘤激活蛋白，其中PTPN11和PLCG1功能更为突出，它们作为信号枢纽驱动某些患者的肿瘤生长。进一步分析表明这些基因的表达模式涉及了上皮-间质转化的生物学过程，这是一种常见的肿瘤形成方式。
随后，根据胶质母细胞瘤中存在的免疫细胞数量和类型，将胶质母细胞瘤划分为四种不同类型：1型肿瘤含有大量的巨噬细胞和少量的T细胞；2型肿瘤有中等数量的巨噬细胞；3型肿瘤包括大量的T细胞和少量的巨噬细胞；4型肿瘤为“免疫沙漠”，即任何类型的免疫细胞都很少或根本没有。
图2根据免疫细胞的数量和类型划分为四种不同类型的胶质母细胞瘤
这一发现也解释了为什么大多数胶质母细胞瘤患者对免疫治疗无明显反应。例如，以巨噬细胞为目标的免疫疗法，可能对1型肿瘤患者有效，但对4型肿瘤患者无效。
图3深度学习模型捕获的免疫特征，红色代表高免疫，蓝色代表低免疫
进一步，该研究还确定了胶质母细胞瘤中一种尚未被研究的蛋白质修饰——乙酰化，这可能揭示了胶质母细胞瘤不同亚型之间存在的功能差异。乙酰化会改变蛋白的形状，通常还会导致DNA-蛋白质复合物的开放，从而促进基因的表达。
由此看来，胶质母细胞瘤中异常的基因表达会导致蛋白质的乙酰化修饰，而后者又会反过来调控基因的表达，两者形成了一个交互的循环，表明胶质母细胞瘤中发生了从基因到蛋白质水平的重要调控变化。
图4组蛋白乙酰化与胶质母细胞瘤的免疫亚型和信号通路径的关系
图5胶质母细胞瘤种的通路改变和潜在治疗靶点
综上，该研究作为一项大型国际性研究，涉及了近50家研究机构、上百名研究作者，取得了空前的研究成果——构建了胶质母细胞瘤发生发展过程中起重要作用的基因、蛋白质、浸润细胞和信号通路的详细图谱。这项研究成果有助于寻找用于治疗胶质母细胞瘤患者的最佳药物，根据肿瘤图谱开发新的靶点药物。
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