慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）是一种包含复杂临床表型和病理生理机制的周围神经炎症性疾病，具有异质性。随着实验室检查的发展和CIDP疾病谱的扩大，多种针对朗飞氏的结构组分的自身抗体被检测并报道，如抗接触蛋白-1（CNTN1）抗体、抗神经束蛋白（NF）抗体、抗神经束蛋白/（NF/）抗体、抗接触蛋白相关蛋白-1（Caspr1）抗体等，这些抗体的发现有助于揭示CIDP的发病机制、寻找特异性的生物标志物并制定个体化治疗方案。慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的症状分布模式、疾病病程和残疾程度呈多样性，该病诊断困难，虽可治疗，但长期效果不佳。CIDP患者病理检查可见周围神经出现脱髓鞘改变，部分患者存在轴索损害；电生理检查显示周围神经存在传导速率减慢。CIDP的免疫发病机制尚不清楚，但目前研究显示多种自身抗体和CIDP的发病密切相关，特别是针对朗飞氏结的结构组分是CIDP患者自身抗体攻击的关键靶点，包括抗接触蛋白-1（contactin1，CNTN1）抗体、抗神经束蛋白（neurofascin，NF）抗体、抗神经束蛋白/（neurofascin/，NF/）抗体、抗接触蛋白相关蛋白-1（contactin-associatedprotein，Caspr1）抗体等均与CIDP的特殊亚型相关，这些抗体属于IgG4亚型，是一种抗炎抗体，不激活补体或细胞介导的细胞*性作用，但由于抗原的高亲和性，可导致轴胶质相互作用的中断。不同抗体表现出不同的免疫病理机制、临床表型和治疗反应，因此通过实验室检验来识别不同类型的抗体对于CIDP的发病机制、寻找特异性的生物标志物并制定个体化治疗方案具有重要意义。本研究旨在对不同抗体CIDP亚型的临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述，为深入了解CIDP提供更广阔的视角。
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抗CNTN1抗体阳性CIDP
CNTN1位于结旁区，是轴膜端细胞黏附分子之一，广泛表达于背根神经节，是隔离结区和近结旁区离子通道的重要组分。Querol等于年报道了2例侵袭性和快速进展性CIDP患者中检出了IgG4型抗CNTN1抗体，这2例患者均表现为早期轴索受损、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）反应较差。随后Doppler等报道了抗CNTN1抗体阳性CIDP患者的有髓纤维表现出副神经节破坏，光镜检查显示在没有炎症或水肿的情况下有髓纤维密度略有下降，偶见髓磷脂样卵形物。此外，电镜检查显示轴膜上的髓鞘末梢脱落，所有这些神经结构的病理改变一方面提示了抗CNTN1抗体的致病性；另一方面也显示了该抗体的作用靶点。随着研究的深入，现已确认基于上述病理改变而导致的共济失调是抗CNTN1抗体阳性CIDP患者的显著临床特征。除了IgG4型抗CNTN1抗体，Appeltshauser等报道了IgG3型抗CNTN1抗体阳性CIDP患者，它们之间的差别在于IgG3型患者IVIg治疗反应良好。
近期有病例或个案报道了抗CIDP抗体阳性CIDP患者表现出不同程度的肾病综合征相关症状，如蛋白尿、低蛋白血症和肾小球滤过率的变化；肾活检提示肾小球肾炎伴IgG4，无补体沉积，对于它们之间联系的机制尚未完全明确，仅有初步的证据表明这些患者出现肾病综合征是由含CNTN1的免疫复合物沉积所导致的。
02
抗NF抗体阳性CIDP
NF主要位于结旁区的髓鞘端，主要通过与轴突膜上表达的Caspr/Contactin复合物相互作用来维持髓鞘结构的稳定性。IgG4型抗NF抗体阳性CIDP患者占总CIDP的7％-18％，总体检出率高于其他抗体。其主要临床特征是远端麻木无力，同时伴有共济失调和震颤。此外，另一突出特点是肢体远端姿位性或意向性震颤，其原因可能是抗NF抗体与小脑浦肯野纤维和颗粒层结合，因而出现低频的粗大震颤表现。针对抗NF抗体阳性CIDP患者的影像学检查可见神经根弥漫性水肿，推测其与神经根处血神经屏障薄弱和脑脊液蛋白水平显著升高有关；同时电生理检测发现患者髓鞘受损明显，表现为髓鞘纤维数量减少或轴索丢失，这与NF定位在髓鞘上，同时与轴索关系紧密有关。虽然IVIg是CIDP的一线治疗策略，但抗NF抗体阳性CIDP患者对IVIg的治疗无效率高达69.2％-％，原因可能是由于IgG4的构象差异，IVIg不能与其Fc受体区域相结合，无法参与补体激活途径而使IVIg治疗效果不佳。与此同时，血浆置换和利妥昔单抗显示出良好的治疗效果，平均有效率为75％和85％。孙翀等报道了2例患者经利妥昔单抗治疗均明显好转，1例患者经血浆置换治疗部分好转。但由于样本量小，仍需进一步的临床实践加以证实。
03
抗NF/抗体阳性CIDP
NF/主要位于结区，通过与其他细胞黏附分子的共同作用来维持朗飞氏结的稳定和钠离子通道的聚集，并在神经纤维的神经胶质和神经元跳跃传导过程中发挥重要作用。抗NF/抗体仅在少数具有亚急性严重表型的CIDP患者中被检出，约占CIDP总体的1％。临床表型以急性侵袭性起病、神经信号传导阻滞为主，其原因可能是抗NF/抗体的存在将直接影响髓鞘结侧区的绝缘性，使患者表现出髓鞘各区相应轴膜的离子通道分布紊乱，继而导致有髓纤维的快速传导失败。此外，Delmont等发现该组CIDP患者多伴有局灶节段性肾小球硬化的肾病综合征表现，提示NF/亚型神经细胞黏附分子可能会影响肾小球功能，但具体作用机制尚未明确。针对抗NF/抗体阳性CIDP患者的电生理检测发现其远端复合肌肉动作电位振幅降低，病理切片显示有髓纤维大量丢失，无细胞浸润。更重要的是，腓肠神经的超微结构显示沙文细胞微绒毛消失，取而代之的是被延伸拉长的雪旺氏细胞的胞质堵塞了淋巴结间隙，这种病理改变区别于其他CIDP亚型患者，或可作为抗NF/抗体阳性CIDP患者的诊断标志，但该型患者较为罕见，仍需要更大样本量的进一步验证。
04
抗Caspr1抗体阳性CIDP
Caspr1位于结旁区的轴膜端，关系到神经元电压门控离子通道的正确定位，是细胞动作电位的重要调节因子。虽然早在年就有关于抗CNTN1/Caspr1复合物抗体的报道，但直到年Doppler等人才首次系统、完整地报道了抗Caspr1抗体阳性CIDP患者的临床表现、神经活检和治疗反应等情况，本组患者的临床表现未出现意向性震颤或小脑共济失调，而以严重的神经性疼痛为主；神经活检并未显示出典型的脱髓鞘特征，但在腓肠神经和皮肤真皮神经纤维中却发现了副神经节区域的严重破坏和节间隙的拉长，以及钠离子通道的弥散，这可能是朗飞氏结神经传导受损的形态学表现，即强调了朗飞氏结是本组患者的发病部位；治疗方面表现为对利妥昔单抗治疗反应良好。
05
其他抗体阳性CIDP
不同抗体导致不同的CIDP亚型，且越来越多的学者认同了CIDP不是一种疾病，而是一种综合征，患者表现出不同的临床和电生理特征，病理生理机制也未必相同。Querol等人最近的一项研究的目标是在CIDP患者中筛选针对已知抗原的自身抗体，结果在59例CIDP患者中有11例（18％）检出了抗神经节苷脂（GM）抗体，并经色谱分析得到了进一步的验证，该组患者的主要表现为缓慢发展的非对称性肢体无力，该特点不同于典型的CIDP，应当考虑为CIDP的运动变异型；电生理检查发现四肢多个感觉神经和运动神经出现传导速度减慢和动作电位波幅下降，腓肠神经病理检查仅发现周围神经存在轻度轴索和髓鞘损害。Pascual-Go?i等人通过ELISA检测和免疫组化发现了抗髓磷脂相关糖蛋白（MAG）抗体阳性CIDP亚型，但该自身抗体存在的意义尚不明确，其与CIDP的关系也需要进一步的研究加以论证，并对相关的临床特征进行全面的收集和分析。Moritz等人通过免疫印迹法在CIDP患者的血清中检测到特有的kD和kD条带，表明还存在某种尚未被确定的特异性抗原的自身抗体，相信随着免疫印迹检测自身抗体方法的广泛应用，将有更多的CIDP自身抗体被发现，CIDP亚型的分类也会愈加详尽。
06
总结与展望
综上所述，针对朗飞氏结的结构组分自身抗体的实验室检查逐渐纳入到CIDP诊疗的临床实践之中，使得更多阳性患者被检测出来成为了可能（尤其是抗NF抗体），从而可以更好地对CIDP亚型进行分类，并在深入了解CIDP的病理生理机制的基础上实现个体化治疗。这些特异性自身抗体的识别与发现不但促进了CIDP临床疾病谱的广泛研究，还强化了CIDP是由不同临床和病理生理亚群患者组成的一种综合征的观点，相信随着相关检测手段的发展与普及，将为CIDP患者的诊断和客观的治疗效果评定提供更有价值的参考信息。
卒中与神经疾病年2月第28卷第1期
作者：王瀞萩胡斌张雨平王成举（陆*医院）
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